蝙蝠自带“抗病毒盾牌”？Nat Immunol 发现其黏膜类器官高表达干扰素，Ⅲ型干扰素还能自我放大抗病毒！

在全球传染病防控的视野中，蝙蝠作为能携带埃博拉、马尔堡等致命病毒却自身安然无恙的特殊存在，其“病毒耐受”特性背后的免疫机制一直是科学界探寻的焦点。近日，Nat Immunol发表的一项研究Bat organoids reveal antiviral responses at epithelial surfaces，通过构建蝙蝠呼吸道和肠道类器官模型，在单细胞水平揭开了蝙蝠黏膜上皮抗病毒免疫的神秘面纱，为人类抗病毒研究提供了突破性的思路。 

研究团队以马尔堡病毒的天然宿主埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）为研究对象，利用冷冻保存的蝙蝠组织成功构建了可稳定传代6个月以上的呼吸道类器官（涵盖鼻、气管、支气管和肺泡）和小肠类器官。这些类器官精准还原了体内上皮细胞的多样性：呼吸道类器官包含基底细胞、肺泡Ⅱ型细胞、纤毛细胞、杯状细胞等多种细胞类型，甚至能诱导在抗原采样中起关键作用的微皱褶细胞分化；小肠类器官则模拟了肠干细胞、肠细胞、杯状细胞及肠内分泌细胞的分化轨迹，单细胞测序显示其细胞组成与天然肠上皮高度吻合，且保留了组织的“位置记忆”，如鼻腔类器官高表达转录因子SIX3，肺泡类器官呈现IRX2基因的梯度表达，验证了其空间分化的准确性。 

图 1：埃及果蝠鼻腔、支气管和肺泡气道类器官包含多种细胞类型

研究发现，蝙蝠类器官的显著特征是先天免疫基因的基础表达水平显著高于人类类器官。Ⅰ型干扰素ε（IFNε）在蝙蝠肠道和呼吸道基底细胞中特异性高表达，肠道中的表达量是其他组织的10倍以上，免疫荧光显示其沿小肠绒毛强阳性染色；干扰素刺激基因（ISGs）如MX1、IRF7、ISG15等广泛激活，形成“预激活”的抗病毒状态；补体系统基因（C2、C3、C6等）在蝙蝠小肠类器官中特异性表达，提示补体通路参与黏膜屏障的基础防御。

当用马尔堡病毒、中东呼吸综合征病毒等感染蝙蝠类器官时，Ⅲ型干扰素（IFNλ）主导抗病毒反应，其诱导水平显著高于Ⅰ型干扰素，且IFNλ3可通过“自我放大”机制持续增强免疫效应。无论是提前、感染同时还是感染后8小时给予IFNλ处理，均能显著降低病毒载量，机制研究显示IFNλ通过JAK-STAT通路诱导ISGs，抗病毒效力显著优于Ⅰ型干扰素。对比人类类器官，蝙蝠的独特性在于更高的基线免疫状态和更有效的感染后应答模式，人类上皮细胞的ISGs基础表达水平低，补体基因几乎不表达，且感染后难以有效诱导ISGs，这解释了人类感染致命病毒后易引发严重炎症而蝙蝠能局限病毒于黏膜表面的差异。 

图 2：与人类类器官相比，蝙蝠类器官显示出先天免疫基因（包括补体系统基因、IFNε和ISGs）的表达升高

这项研究揭示了蝙蝠黏膜免疫依赖“预激活”的先天免疫基线与IFNλ介导的快速长效应答的双重策略。对于人类抗病毒治疗而言，靶向IFNλ通路或可优化干扰素疗法，尤其适用于黏膜感染的预防和早期治疗；模拟蝙蝠的ISGs基础表达以开发先天免疫增强剂，或能提升人类上皮屏障的“病毒耐受性”，减少感染后病毒播散。 

蝙蝠与病毒“共生”的奥秘，是数百万年进化形成的精密免疫平衡。通过类器官模型，研究者得以窥见黏膜上皮如何通过干扰素网络的精细调控在抗病毒和炎症控制间维持平衡。这些发现不仅为理解新发传染病提供了关键线索，更启示我们从自然界的“病毒生存专家”身上汲取免疫智慧。未来，随着类器官技术与基因编辑技术的结合，深入解析蝙蝠免疫基因的跨物种功能，有望为开发广谱抗病毒药物开辟新方向，让人类在对抗传染病的征程中从蝙蝠的免疫智慧中获得更多珍贵启示。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kellner MJ, Monteil VM, Zelger P, et al. Bat organoids reveal antiviral responses at epithelial surfaces. Nat Immunol. Published online May 21, 2025. doi:10.1038/s41590-025-02155-1